2020军队文职专业科目备考:治疗阿尔茨海默病药(药学)
抗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)药，是指治疗阿尔茨海默的药物，目前FDA批准的5种AD治疗药物均属于对症治疗药物，影响疾病进程的药物仍处于初步研究阶段。
1.AD的发病机制假说
阿尔茨海默病是在1906年首次由德国精神病学家和神经发病学家Alzheimer Alois发现、并以其名字命名的老年痴呆，是一种慢性神经退行性疾病。AD的主要临床表现为记忆力逐渐减退、认知功能发生障碍、行为异常和社交障碍等。
2.针对胆碱能神经元假说的药物
乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEl)是到目前为止，临床上使用最为广泛的AD治疗药物。FDA批准用于治疗AD的5种药物中除了美金刚属于NMDA受体拮抗药外，其余4种[他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galanthamine)和卡巴拉汀(Rivastigmine]均属于AChEl。其中，他克林由于肝毒性较大，已逐渐被其他3种药物取代。但是最新的研究发现，他克林可抑制AD患者脑中分泌出来的微管蛋白和微管结合蛋白的磷酸化过程，提示他克林具有作用于除AChE以外的其他治疗AD的新靶点。MinariniA等合成的他克林衍生物中部分候选药物的肝毒性较低，且具有抑制胆碱酶活性、抗氧化、钙离子拮抗和金属鳌合等作用。因此，他克林衍生物有望成为新的多靶点AD治疗药物。多奈哌齐是一种可逆性的AChEl，其活性较他克林强，且选择性高、无肝毒性，是继他克林之后的轻、中度AD患者的首选治疗药物。
3.针对Aβ毒性假说的药物
Aβ毒性假说是AD致病机制中占主导地位的学说。Aβ主要是由a、β和y分泌酶分泌不正常，引起APP水解异常所致。Aβ具有神经毒性，当其含量升高后，细胞并不能将其代谢掉，反而会在细胞中大量积累，形成Aβ老年斑，促使神经元细胞损伤或死亡。近年，2种针对Aβ的被动免疫疫苗Bapineuzumab和Solanezumab在Ⅲ期临床惨遭失败，但依据这一假说而研究的药物种类仍很多。
4.针对Tau蛋白假说的药物
Tau蛋白与Aβ一样，都是AD药物开发的重要靶点。但是，由于近期针对Aβ假说的药物的开发陷入了僵局，越来越多的研究者将研究重点转向了以Tau蛋白为靶点的药物研究。其研究对象主要可分为3种，即Tau蛋白聚集抑制剂、促进Tau蛋白分解的复合物和Tau蛋白过度磷酸化抑制剂。
5.针对炎症假说的药物
AD的炎症假说属于AD发病机制的一个小分支，因为它对AD的发病影响是建立在其他假说的基础之上的。针对炎症假说所提出的治疗药物主要是非甾体抗炎药(NSAlDs)，已有研究证明NSAIDs可调节哺乳动物细胞y分泌酶的活性，且小鼠实验也证明NSAIDs有调节y分泌酶活性的作用。流行病学研究发现，携带ApoE4等位基因的人群长期使用NSAIDs可降低患AD和认知障碍的危险性。NSAIDs可分为非选择性环氧合酶(COx)-1抑制剂和选择性COx-2抑制剂两大类。然而，一系列的临床研究证明，其中强的松、罗非考西、尼美舒利和双氯奈芬等对减缓AD的发病进程并没有明显的作用;只有吲噪美辛可起到延迟AD发病进程的作用，但其副作用较大，故临床限制使用。NSAIDs在一定程度上似乎起到了延缓AD疾病进程的作用，但耐受性和不良反应等将限制其用于临床治疗AD。因此，NSAIDs用于治疗AD并不具备良好的前景。
6.中药抗AD药物研究
由于中药在治疗AD疾病方面有着悠久的历史和丰富的经验，因此近年来，国内外众多学者从中药及其有效成分着手，针对治疗AD的天然药物进行广泛的研究。我国中药资源丰富，从天然产物中筛选和开发疗效确切、安全无毒的防治AD的单味中药、中药有效成分及复方制剂等具有独特优势。目前，由于AD的发病机制不明确，这为AD治疗药物的研发带来了一定困难，但同时也为中药在AD中的作用研究带来了契机，中药作用温和持久且副作用小，且中药更注重机体整体的协调，也许将给AD的治疗开创新的局面。石杉碱甲、银杏叶提取物、左旋丁基苯酞、二苯乙烯苷、人参皂苷等天然产物在AD治疗中的应用及已经完成的临床前研究，有着重要的开发潜力。
7.展望
从目前研究的AD发病机制来看，AD的致病因素是非常复杂的。文中综述的所有假说可能并未完全将其概括，一些还处于初步研究阶段或未被发现的机制，如线粒体动力学失衡假说、Ca浓度失衡假说、小胶质细胞影响假说等也许能够丰富对AD致病因素的描述。在AD发病机制尚未完全研究清楚之前，针对AD的治疗只能是对症治疗，这并不能从根本上治愈AD患者。所以，找到可逆转疾病进程的药物才是攻克AD这一疾病的关键。众多临床试验失败的教训提示单一靶点的治疗对于AD这种复杂疾病很难奏效。而多靶点药物和鸡尾酒组方药物可能是未来AD药物研发的一个重要方向。此外通过小分子化合物促进神经再生也可能是一种新的研发策略。中国在天然产物研究方面具有得天独厚的优势，很多天然产物都具有多靶点的药理学活性，并且对神经再生有促进作用，都值得进一步深入开发。
